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Apr 27, 2024

Solteiro

Nature Communications volume 14, número do artigo: 1985 (2023) Citar este artigo 4776 Acessos 103 Detalhes de métricas altmétricas O design não clivado otimizado para pré-fusão (OVNI) pode estabilizar diversos HIV-1

Nature Communications volume 14, número do artigo: 1985 (2023) Citar este artigo

4776 Acessos

103 Altmétrico

Detalhes das métricas

O design não clivado otimizado para pré-fusão (OVNI) pode estabilizar diversas glicoproteínas do envelope do HIV-1 (Envs). Nanopartículas de proteína automontáveis ​​de componente único (1c-SApNP) podem exibir 8 ou 20 trímeros Env semelhantes aos nativos como candidatos a vacina. Caracterizamos as propriedades biofísicas, estruturais e antigênicas de 1c-SApNPs que apresentam o trímero BG505 UFO com glicanos de tipo selvagem e modificados. Para 1c-SApNPs, o corte de glicano melhora o reconhecimento do sítio de ligação de CD4 sem afetar anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) para os principais epítopos de glicano. Em camundongos, coelhos e primatas não humanos, o corte de glicano aumenta a frequência de respondedores à vacina (FVR) e desvia as respostas de anticorpos de buracos de glicano imunodominantes e manchas de glicano. O mecanismo de imunidade induzida pela vacina é examinado em camundongos. Em comparação com o trímero OVNI, os 1c-SApNPs E2p e I3-01v9 multicamadas mostram retenção 420 vezes mais longa nos folículos linfonodais, apresentação 20-32 vezes maior nos dendritos das células dendríticas foliculares e reações do centro germinativo até 4 vezes mais fortes. Estas descobertas podem informar o desenvolvimento futuro da vacina contra o VIH-1.

A glicoproteína do envelope do HIV-1 (Env) medeia a entrada na célula e é o alvo da resposta imune humoral do hospedeiro. O Env Funcional é um trímero de heterodímeros não covalentes gp120-gp41, que são gerados a partir da clivagem proteolítica de um precursor gp1601. Além da diversidade genética substancial causada por uma transcriptase reversa2 propensa a erros, o HIV-1 explora duas estratégias dependentes de Env para escapar da imunidade do hospedeiro: (i) a metaestabilidade de Env causa dobramento incorreto de Env, elimina gp120 e deixa cotos de gp41 no vírus3, e (ii) os glicanos produzidos pelo hospedeiro formam um denso “escudo de glicano” para mascarar a superfície Env4. No entanto, até 30% das pessoas infectadas acabam por desenvolver soro-neutralização contra a maioria das estirpes circulantes do VIH-1. Centenas de anticorpos amplamente neutralizantes (bNAbs) foram isolados de doadores infectados pelo HIV-15 e têm como alvo sete regiões de epítopos diferentes em Env: o sítio de ligação de CD4 (CD4bs), três epítopos de peptídeo-glicano (o ápice V2, a base V3 e gp120 -interface gp41), face silenciosa (SF), peptídeo de fusão (FP) e região externa proximal da membrana (MPER)6,7. Estes bNAbs e a caracterização dos seus epítopos forneceram assim uma série de modelos para o desenho racional de vacinas “guiadas por anticorpos”8,9,10,11.

O desenho e caracterização de trímeros Env semelhantes aos nativos marcaram um marco na pesquisa moderna sobre HIV-112,13. Embora as construções derivadas de gp120 sejam imunógenos CD4bs promissores14,15,16,17,18, os esforços contínuos de vacina contra o HIV-1 mudaram em grande parte para os trímeros Env, como exemplificado por SOSIP19,20,21,22, nativo flexívelmente ligado (NFL)23, 24,25 e trímeros não clivados otimizados para pré-fusão (UFO)26,27,28. Como o primeiro desenho racional de trímeros, o SOSIP transformou o campo da vacina contra o HIV-1 e gerou uma riqueza de informações sobre a estrutura e imunogenicidade do Env29. Tanto o SOSIP quanto o NFL são projetos empíricos que podem exigir mutações adicionais para melhorar a estabilidade do trímero (por exemplo, SOSIP.v930). Em contraste, o UFO pode eliminar a causa raiz da metaestabilidade do Env com apenas duas implementações, UFO e UFO-BG, que foram aplicadas a diversos Envs26,27,28. Embora a metaestabilidade Env possa agora ser tratada por estas plataformas de três trímeros, o escudo de glicano continua a ser um desafio devido aos seus papéis complexos nas interações Env-bNAb . Cromatografia líquida – espectrometria de massa (LC-MS)37,38,39 e análise estrutural por cristalografia de raios X40,41,42,43,44,45,46 e microscopia crioeletrônica (crio-EM)47,48,49 revelaram detalhes críticos da glicosilação Env e das interações bNAb-glicano, respectivamente. Esses estudos valorizaram a imitação do escudo de glicano do Env viral funcional no projeto da vacina contra o HIV-150. Embora as estratégias de vacinas “multiestágios” tenham se originado da análise evolutiva dos bNAbs51, os glicanos tornaram-se uma consideração importante. Os imunógenos Env sequenciais com deleção e reintrodução de glicano foram projetados para orientar a maturação das células B em direção aos bNAbs52,53,54. A imunodominância indesejável de Env é outro fator de confusão na elicitação de bNAb usando trímeros solúveis, como exemplificado por buracos de glicano e um neoepítopo na base do trímero . As primeiras (pequenas superfícies proteicas expostas dentro do escudo de glicano) são o alvo principal de NAbs autólogos de nível 2 em coelhos 56,57,58,59,60,61,62,63,64,65, enquanto as últimas provocam não- anticorpos neutralizantes (nNAbs) em múltiplas espécies63,66,67 e causa desmontagem do trímero durante a imunização68. Em roedores, os epítopos de glicano em C3/V4 e C3/V5 foram responsáveis ​​pela resposta autóloga de NAb induzida por BG505 Env69,70,71. Em primatas não humanos (NHPs), o trímero BG505 SOSIP provocou uma resposta NAb autóloga ao C3/46560,72. Portanto, a resposta NAb autóloga induzida pelo trímero nativo parece ser dominada por superfícies Env que carecem ou superexpressam glicanos, levando a visões contraditórias sobre o escudo de glicano no desenho da vacina, ou seja, natividade de glicano50 vs. remoção ou adição de glicano52,53 ,54,73. A manipulação de glicanos individuais pode melhorar o direcionamento de um epítopo de bNAb ou evitar um buraco de glicano, mas pode não fornecer uma solução de vacina geral, pois pode ser específica para Env ou cepa.